25mm肿瘤缩至4.6mm！英国首批接受个性化mRNA肿瘤疫苗治疗的患者故事
以下内容转自“RNAScript”公众号
近日，根据每日邮报（DailyMail）发布的最新消息，英国克莱特布里奇癌症中心（CLATTERBRIDGE CANCER CENTRE）已经在进行六项癌症疫苗试验，其中部分已取得积极的临床进展。本文将根据每日邮报的报道，报道英国首批接受个性化mRNA肿瘤疫苗治疗的患者的治疗情况。去年的这个时候，Adrian Taylor收到了一个令人震惊的诊断：他的肺部有不可治愈的癌症，如果不接受治疗，在几个月内，他有100%的可能性死于该疾病。但现在，多亏了一项癌症疫苗的临床试验——这是首次在英国进行的该类型疫苗试验——他说：“那种绝望变成了希望。我不是在死于癌症，我是在与癌症共存，并感觉非常好。”Adrian，54岁，是一名供应链顾问，他在2021年12月被诊断出患有头颈癌。经过几个月的化疗和放疗，2022年6月的CT扫描显示，他的头和颈部的癌症已经消失，但在他的右肺中发现了一个9mm的肿瘤。癌症已经扩散，并被认为是不可治愈的。Adrian说：“这是令人震惊的消息，即使我已经经历过第一次的癌症诊断。”他和他的妻子Karen，61岁，住在Merseyside的Wallasey。这对夫妇有三个女儿和一个儿子。Adrian回忆说：“当医生说，‘这么说吧，Taylor先生，如果不接受治疗，你有100%的机会死于此病’，我进入了求生模式——想着我的孩子、我的妻子、我的家人；我需要在他们身边为他们提供支持。这是一个非常清醒的时刻。”Adrian被转介回他原来的肿瘤医生那里，讨论他的选择。这次，由于癌症过于晚期，化疗和放疗都不能帮助，进一步的扫描显示他的肺部到处都是肿瘤，所以手术也不适合。他说：“其中一个肿瘤在几个月内从9mm长到25mm，这表明它是一种非常侵略性的癌症。”“面对死亡，这是我最后的机会了。”在去年9月，他得到了一次宝贵的求生机会，参加一项mRNA肿瘤疫苗的临床试验，这是一种可能彻底治疗这种疾病的新方法。这项试验是在利物浦的Clatterbridge癌症中心进行的，针对由HPV-16引起的头颈癌患者——三分之一的头颈癌与这种病毒有关。作为试验的一部分，患者还被给予了帕博利珠单抗(pembrolizumab,商品名keytruda，俗称K药）——一种程序性死亡受体1(PD-1)阻断剂，又称为免疫检查点抑制剂，可以帮助免疫系统攻击癌细胞。理想状态是，疫苗会刺激新的免疫细胞，杀死癌细胞，从而有效地增强免疫系统对肿瘤的反应。mRNA癌症疫苗和免疫检查点抑制剂药物是不的免疫疗法类型，这些治疗方法通过利用免疫系统来工作——“它们每个都针对癌症生物学的不同方面，”伦敦国王学院的实验癌症医学教授James Spicer说。Adrian被他的顾问转介给了试验团队。“几周后我见到了他们，他们告诉我我符合条件——我在11月份接受了第一剂，每三周回去接受更多的剂量，并每八周进行一次扫描，”他说。他说：“试验开始前的CT扫描显示，我的右肺中至少有六个直径达到25mm的肿瘤，并且它们正在快速增长。”“5月份，我和一名肿瘤医生坐在一起，他看着最新的扫描，不敢相信地摇了摇头，说，‘这真是不可思议’。他给我看了图片——试验前我的肺部有一个巨大的灰色斑块，表示癌症，但现在看起来很清晰。这感觉很不真实。上周的扫描显示，最大的，25mm的肿瘤已经缩小到只有4.6mm。”他说：“我感觉自己重生了，我正在做我从未想过我能做的事情：我在11月份陪我的女儿走下教堂的过道，并在过去的一年里看到了我的两个孩子毕业。我感觉非常好，对未来又充满了积极的态度。”Adrian将继续接受K药+mRNA肿瘤疫苗治疗，治疗期限为两年。
Christian教授：这次成功改变了我对
肿瘤mRNA疫苗治疗可能性的看法
Clatterbridge癌症中心的临床研究主任、顾问肿瘤医生Christian Ottensmeier教授说：“使用疫苗，就像你想训练一只嗅探犬去寻找一个特定的气味——你会在它的鼻子下放一个带有那种气味的抹布，然后告诉它去找它。”他说：“疫苗是一种训练我们新的免疫T细胞的方法——我们的嗅探犬。在Adrian的情况下，训练非常成功，他的癌症大大缩小了。”“他的进展超出了我的预期——我们都很高兴，为他加油。这样的成功改变了我对可能性的看法，以及疫苗如何扭转局势。”他说：“这种癌症治疗还处于初级阶段，不是每个人都会有这样显著的反应，但我们对可能性感到非常兴奋。”
专家告诉Good Health，肿瘤mRNA疫苗的潜力是巨大的，有可能治疗每一种癌症。
目前，除了头颈癌，英国还正在进行前列腺癌、结直肠癌和黑色素瘤（皮肤癌）的疫苗试验。肺癌的试验即将开始。英国政府已与BioNTech签署了合作伙伴关系，支持治疗的试验；到2030年，应该有10,000名患者接受为他们专门设计的个性化疫苗。据说还有其他一些公司正在与英国进行谈判，以在英国开展癌症疫苗试验，包括Moderna和Merck。
mRNA肿瘤疫苗优势：低副作用，
个性化定制和货架型可兼得
对于癌症，如果科学家已经知道哪种蛋白质导致了它，他们可以使用一个“现成的”mRNA疫苗，指导细胞制造那种蛋白质——或者他们可以基于患者特定的肿瘤制造一个个性化的疫苗。
首先，对患者的肿瘤样本进行分析，以确定负责其生长的蛋白质中的任何基因突变。然后，生产一个指导细胞制造该肿瘤蛋白的mRNA分子，称为新抗原。这被注入患者体内，促使新细胞制造这些肿瘤蛋白，然后训练新的免疫细胞进行反应。理论上，免疫系统然后被激活以识别并摧毁癌症。
几十年来，人们一直在讨论针对癌症的疫苗，但直到现在才变得特别有效，Spicer教授说。他说：“你会发现很多研究表明疫苗可以在血液中诱导出可检测的免疫反应——但这并没有转化为肿瘤的缩小。”
在过去的十年中，新技术如基因组测序以及对免疫系统的更好理解，以及它如何识别和摧毁肿瘤，都导致了更好的疫苗。“我们终于从那种理论活动中走出来——即知道有可能教育免疫系统识别和杀死癌症——到某种可能使患者受益的临床有意义的东西，”Spicer教授说。
Ottensmeier教授同意，并说新的免疫疗法药物为癌症疫苗领域带来了巨大的推动。他说：“像nivolumab和pembrolizumab这样的药物擅长‘唤醒’已经能够攻击癌症的免疫细胞——但它们不训练新细胞做同样的事情；这就是疫苗的作用。”
Spicer教授认为，严格来说，mRNA癌症疫苗根本不应该被称为疫苗：他会称这个领域为“RNA治疗”。他说：“传统上，疫苗对于在身体遇到入侵者之前创建免疫反应是有用的，比如Covid病毒。对于癌症，我们正在为身体内已经存在的东西产生免疫反应——帮助它对抗它之前无法对抗的东西。”
例如，您正在为结肠癌接受手术的患者；您已经取出了肿瘤，但由于残留的微小转移细胞，复发的风险很高。“我们现在不等它生长，我们现在就取出肿瘤，测序其基因代码，准备一个制造异常蛋白的mRNA疫苗，并注射给患者——这样免疫系统就学会了识别和对抗那种蛋白，如果再次遇到它。”他说：“这是癌症治疗的圣杯——而且它对每个患者都是完全定制
由于所有癌症都是由基因突变驱动的，这些突变帮助它们攻击细胞、生长和扩散，这种治疗方法真的可以帮助任何人——“从理论上讲，没有任何类型是不可能的，”Spicer教授说。
目前，已经有一些个性化癌症疫苗试验报告了有希望的结果。例如，超过四分之三的高风险黑色素瘤患者在接受个性化疫苗和免疫疗法治疗后，在18个月后没有复发，而那些只接受免疫疗法的患者中只有62.2%没有复发，这一结果在今年早些时候的美国癌症研究协会会议上报告。
此外，纽约的Memorial Sloan Kettering癌症中心对胰腺癌（其中一种最具侵袭性的类型）进行的mRNA疫苗试验显示，它在16名参与的患者中约有一半防止或延迟了复发，这一结果在5月份的《自然》杂志上报道（目前正在进行260名患者的试验）。
领导英国对结直肠癌进行的试验的是Robert Jones，他是利物浦大学医院NHS基金会的肝脏外科顾问。“我们现在可以取出肿瘤，测序癌症中的基因代码，以确定相关的突变，并在大约七周内为特定的患者制造疫苗，”他说。
疫苗然后作为一个简单的注射给予。不同的试验正在研究不同的方案；虽然有些在手术和化疗后给予一个特定疫苗的两、三或更多剂量（参与利物浦领导的结直肠癌试验的165名患者，涉及英国各地的12个中心，将被给予12剂），其他的则更持续。除了针对患者的癌症进行个性化外，另一个优点是疫苗没有传统的化疗和放疗的副作用。
Ottensmeier教授解释说：“对于放射治疗，射线必须穿过皮肤、肌肉、骨骼和其他组织，而不能分辨哪些是癌症，哪些不是——所以它对其路径上的所有细胞都造成了同样的损害。化疗也是同样的问题。它对分裂的细胞是有毒的，所以很多细胞都会死亡，这就是为什么患者会出现如口疼、腹泻和低血计等副作用。这些毒药不是选择性的。但疫苗避免了所有这些副作用。”
Adrian的经验证明了这一点：“我发现化疗和放疗非常艰难，无论是身体上还是情感上。我停止工作了八个月——我的唾液腺被摧毁了，我不能吃或喝任何东西，我减轻了4-6磅的体重。”
但使用癌症疫苗很简单容易：我到达那里，他们在我的手上放置一个导管，我坐在那里大约两个小时，期间他们会监控我。“我可能需要服用扑热息痛来控制我的体温，但除此之外，没有任何副作用：我之后感觉完全正常，而且我一直在工作。”
迄今为止，专家们表示，mRNA肿瘤疫苗几乎没有任何缺点。Ottensmeier教授说：“因为我们在大流行期间使用了mRNA平台，我们知道可能出现什么问题——主要的副作用是注射部位的疼痛和发热[这是正常的免疫反应的一部分]。”
“它打破了模式——我们习惯于说我们可以控制这种疾病一段时间，但这可能是一段艰难的旅程[由于化疗的副作用]。现在我们可以说，我们可以诱导良好的临床效果，并且不会在过程中使您难受——您可以继续您的生活；能够这样说真是令人震惊。”
甚至有讨论探索癌症疫苗是否有朝一日可以预防癌症的发展。但是，与他的嗅探犬类比保持一致，Ottensmeier教授说，这里的挑战是“并不是所有的癌症都有相同的气味”。“那些有再次发展癌症的高风险或者有可能导致癌症的基因异常的人，将是首批受益者，”他说。“但如果有效，我们原则上可以开展试验，并将其作为预防性疫苗进行研究。”
Spicer教授补充说：“如果我们发现一个主导基因在二级预防和特定癌症的杀伤中是有效的，例如乳腺癌，我们可以探索是否可以将疫苗推广给所有人，看看是否可以减少总体发病率。谁知道，鉴于我们所看到的进展速度，我有生之年可能会看到这一点。”
其中的挑战将是更广泛地推出它的物流 - 正如Spicer教授解释的：“这是可行的，但比标准的制药更复杂。”牛津大学癌症疫苗研究的副教授Lennard Lee更为乐观：“我们的国家能够为癌症快速提供疫苗吗？是的，我们已经证明我们在大流行期间有这样的基础设施...为定制疫苗进行一些测序意味着我们需要加快步伐，但我们已经这样做了，并且证明我们可以使用其他个性化疗法。”由于需要进行基因测序和为每个患者制作个性化的各种步骤，定制疫苗的费用会更高。但Lee博士指出，这不一定是一个障碍，因为其他新的癌症治疗方法很昂贵，但仍在使用。
与此同时，Adrian对Clatterbridge的团队表示深深的感激。他说：“我为参与可能永远改变癌症治疗的研究而感到自豪和荣幸。”正在开发的mRNA肿瘤疫苗有两种：“个性化”疫苗——基于患者的基因，专为个别患者的特定癌症定制，以及“货架型（off-the-shelf）”疫苗——根据导致某种特定类型癌症的大多数情况下的蛋白质设计的。伦敦国王学院实验癌症医学教授James Spicer说：“据我们目前所知，我们可能会为黑色素瘤或胃癌等提供‘货架型’的疫苗，因为我们已经确定了这些类型中高比例的情况下最常见的突变蛋白。”
“货架型疫苗是可扩展和实用的，因为您可以像任何药物一样制造它们，并在患者进来时准备好。而对于个性化疫苗，您需要为每个患者制作一个，并且他们必须等待几周或几个月-有时患者不能等待。然后，现成的疫苗不是个性化的，所以谁知道它是否会起作用？”
事实上，至少有初步证据表明，货架型疫苗可以对某些人有效。
46岁的三个孩子的妈妈Jennifer Davis，来自俄亥俄州的一名护士，于2021年10月接种了针对三阴性乳腺癌的“货架型”疫苗。
她三年前被诊断出患有这种疾病，并接受了化疗、放疗和双侧乳房切除术。“我被告知这是一种快速生长和侵袭性的癌症，”她告诉Good Health。总的来说，三阴性比其他类型的乳腺癌更具侵袭性，治疗更困难，且更容易复发。
完成治疗后，她回忆说，这是“等待它是否会回来的等待游戏”。在她的随访预约中，一位护士提到了一种针对她的乳腺癌类型的疫苗，有可能完全阻止它再次出现。
“但是，它仍处于实验室测试中，直到2021年9月，它才准备好进行人体研究。”由于最近的扫描显示没有复发迹象（这是入选的标准之一），Jennifer被接受进行研究。
她说：“我问：‘在注射后，他们看到多少次老鼠死亡或有严重反应？而那些接种疫苗的人中，有多少人看到癌症复发？’”
“两者的答案都是零。所以那个10月，我接受了三剂中的第一剂，每两周一次。我没有任何副作用：就像普通的注射一样。”
这种疫苗的理念是，三剂的保护可以维持一生。今年4月发布的初步结果显示，所有14名接种此疫苗的女性都产生了免疫反应-这意味着她们的身体在理论上准备好识别并杀死肿瘤，如果它返回。
“我已经快到五年的缓解期了，我过着正常的生活，”Jennifer说。
她接种的疫苗是基于克利夫兰诊所的研究，他们发现一个名为“alpha-lactalbumin”的蛋白质广泛存在于多种乳腺癌中，包括三阴性乳腺癌。
这项研究关注了“退化蛋白假说（retired protein hypothesis）”，该假说识别出在特定时间内只在正常组织中表达的蛋白质，但在某些癌症中在这些正常时间之外表达，克利夫兰医学教授George Thomas Budd解释说。例如，α-乳清蛋白仅在哺乳的乳房中表达（即在哺乳期）- 或在乳腺癌的情况下。Budd教授说：“针对这种蛋白质似乎可以延迟并防止在小鼠模型中癌症的发展。”
“在最近的研究中，我们可以看到大多数患者的免疫反应。这告诉我们免疫系统正在看到这种蛋白质并对其做出反应 - 我们现在正在为未来的试验确定剂量。”
