以下内容转自“转化医学网”公众号
导读：非病毒基因组药物在肺部的不断扩大的应用仍然受到递送挑战的限制。麻省理工学院和马萨诸塞大学医学院的工程师设计了一种新型纳米颗粒，可以施用于肺部，从而传递编码有用蛋白质的信使RNA。
3月30日，该研究论文“Combinatorial design of nanoparticles for pulmonary mRNA delivery and genome editing”发表在《Nature Biotechnology》，为设计治疗性纳米颗粒打开大门，可实现肺上皮的高效基因编辑，为先天性肺病的基因治疗提供途径。
https://www.nature.com/articles/s41587-023-01679-x
以肺部为目标
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信使RNA作为治疗由缺陷基因引起的各种疾病的治疗方法具有巨大的潜力。迄今为止，部署它的一个障碍是难以将其运送到身体的正确部位，而不会产生脱靶效应。注射的纳米颗粒经常积聚在肝脏中，因此目前正在进行几项评估肝脏疾病潜在mRNA治疗的临床试验。直接注射到肌肉组织中的基于RNA的Covid-19疫苗也被证明是有效的。在许多情况下，mRNA被封装在脂质纳米颗粒中，一种脂肪球，可保护mRNA免于过早分解并帮助其进入靶细胞。
几年前，安德森的实验室着手设计能够更好地转染构成大部分肺内壁的上皮细胞的颗粒。2019年，他的实验室创造了纳米颗粒，可以将编码生物发光蛋白的mRNA传递给肺细胞。这些颗粒由聚合物而不是脂质制成，这使得它们更容易雾化吸入肺部。然而，需要对这些颗粒进行更多的工作，以增加它们的效力并最大限度地提高它们的效用。
在他们的新研究中，研究人员着手开发可以靶向肺部的脂质纳米颗粒。这些颗粒由包含两部分的分子组成：带正电荷的头基和长脂质尾巴。头基的正电荷有助于粒子与带负电荷的mRNA相互作用，并且还有助于mRNA从进入细胞就会吞噬粒子的细胞结构中逃逸。同时，脂质尾部结构有助于颗粒通过细胞膜。研究人员为脂质尾巴提出了10种不同的化学结构，以及72种不同的头基。通过在小鼠中筛选这些结构的不同组合，研究人员能够识别出最有可能到达肺部的结构。
高效交付
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在对小鼠的进一步测试中，研究人员表明，他们可以使用这些颗粒来传递编码CRISPR / Cas9成分的mRNA，这些成分旨在切断被基因编码到动物肺细胞中的停止信号。当停止信号被移除时，荧光蛋白的基因就会打开。测量这种荧光信号使研究人员能够确定成功表达mRNA的细胞百分比。
研究人员发现，在一剂mRNA之后，大约40%的肺上皮细胞被转染。两剂使水平超过50%，三剂达到60%。治疗肺部疾病的最重要靶点是两种类型的上皮细胞，称为俱乐部细胞和纤毛细胞，每种细胞的转染率约为15%。
“这意味着我们能够编辑的细胞实际上是肺部疾病感兴趣的细胞，”李说。“这种脂质使我们能够比迄今为止报道的任何其他递送系统更有效地将mRNA输送到肺部。”
新颗粒也会迅速分解，使它们能够在几天内从肺部清除，并降低炎症的风险。如果需要重复剂量，颗粒也可以多次输送给同一患者。这使它们比另一种递送mRNA的方法更具优势，后者使用无害腺病毒的改良版本。这些病毒在传递RNA方面非常有效，但不能反复给予，因为它们会在宿主中诱导免疫反应。
为了在这项研究中输送颗粒，研究人员使用了一种称为气管内滴注的方法，该方法通常用作模拟药物输送到肺部的一种方式。他们现在正在努力使他们的纳米颗粒更稳定，因此可以使用雾化器将它们雾化和吸入。
研究人员还计划测试这些颗粒以传递mRNA，该mRNA可以纠正在疾病的小鼠模型中导致囊性纤维化的基因中发现的基因突变。他们还希望开发其他肺部疾病的治疗方法，如特发性肺纤维化，以及可以直接输送到肺部的mRNA疫苗。
参考资料：
https://www.news-medical.net/news/20230330/New-type-of-nanoparticle-can-deliver-messenger-RNA-encoding-useful-proteins-to-the-lungs.aspx
https://www.nature.com/articles/s41587-023-01679-x
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
